故事背景设定在雍正年间，雍正（刘伟强饰）在位时创立了一支特殊的杀手组织——血滴子，他们的任务是执行朝廷的秘令，追捕异己，专门取人的首级。在队长冷（阮经天饰）的指挥下，队伍成员包括陈泰（蒲巴甲饰）、胡图（高天饰）、穆森（李宇春饰）、十三（井柏然饰）、布喀（周一围饰）等，他们的默契配合使得他们从未失手。

然而，边境之地，天狼（黄晓明饰）创建了牧人帮，多次密谋反对清朝统治，声势日渐壮大，赢得了民心。乾隆（文章饰）下令血滴子将天狼擒杀。众人成功擒获天狼，但在前往刑场的路上却遭到了牧人帮的埋伏。穆森被天狼胁持，而血滴子也俘虏了天狼的部下白兰（李梦饰）。天狼成功脱身，前往根据地武关镇，龚额下令血滴子必须取下天狼的首级。

与此同时，乾隆早已计划以火枪、火炮等火器来替代传统的冷兵器，他派遣大内密探海都（余文乐饰）一路随行，企图趁机将血滴子全部消灭。这一次，双方陷入了生死危机，命运的背后充满了悬念和不确定性。