电影《绝色锦衣卫》背景设定在公元1402年，这是明朝历史上一个重要而动荡的时期。故事以燕王朱棣（由张大可饰演）发动“靖难之役”夺取了侄子明惠帝朱允炆的帝位为起点，随后展开了一系列政治斗争和权谋。

朱棣登基后，为了巩固自己的统治地位，不得不采取严厉的手段，其中包括复活了锦衣卫这一特殊组织，用来铲除前朝的忠臣元老，以确保朝堂的清洁。锦衣卫的指挥使青莲（由徐子鹿饰演）被派遣到民间进行秘密暗杀行动。

然而，在一次行动中，青莲受伤了，幸运地被一位名叫离歌笑（实际上是惠帝）所救。在养伤的过程中，两人之间慢慢产生了情感。青莲甚至不知道离歌笑的真实身份，只觉得他是一个令人心动的人。

当青莲最终回到朱棣身边，朱棣发现了他身上的玉佩，这是离歌笑赠送给青莲的。燕王的多疑性格使他开始怀疑青莲的忠诚，于是派遣他前去暗杀离歌笑。