故事开始时，伊森·亨特和他的团队接到了一项紧急任务：追回三颗大杀伤性核武器。任务进行得相当顺利，但就在成功在望的时候，意外发生了。一位队友卢瑟·斯蒂克尔（文·瑞姆斯饰）遭受致命伤，伊森必须决定是继续追回核武器还是拯救他的队友。这一难以抉择的时刻，让核武器被犯罪分子趁机带走。

面对任务的失败，伊森·亨特和他的团队不得不重新组织，追查那些窃取核武器的罪犯。与此同时，中情局负责人艾丽卡·斯隆（安吉拉·贝塞特饰）调来了她手下的得意猛将奥古斯特·沃克（亨利·卡维尔饰），并命令他协助伊森·亨特完成任务。但在追逐核武器的过程中，伊森意外发现，他的对手不仅仅是恐怖分子，还包括一个政府部门内部的内鬼。