《女男变错身》讲述一对冤家男女突然有一天互换了身体，并互相进行破坏的故事。伍迪和妮儿两个人住在彼此的隔壁，虽然关系很近，两人的个性却相差巨大，彼此看不顺眼，称得上是一对死对头，伍迪作为高中橄榄球队里的四分卫，人长得十分帅气，个性又开朗大方，在学校里受到许多人的欢迎，加上比赛即将开始，伍迪费城期待能够代表学校出赛。

住在伍迪家隔壁的女孩妮儿虽然在功课方面名列前茅，在社交方面却十分笨拙，妮儿认为自己人生的意义就是要好好读书，然后进入好的学校。在一次校外教学的过程中，两个人发生了争吵，但是一觉醒来以后，两个人发现彼此互换了身体，无敌在妮儿的床上醒来，发现自己变成了一个女生，而妮儿发现自己成了男儿身，两个人开始了一段啼笑皆非的故事。