电影《大明锦衣卫2》将观众带入了一个充满谜团和刺激的复仇之旅。主人公李毅的生活在三年前发生了巨变，当时他的妻子惨遭杀害，而凶手始终逍遥法外，令他痛不欲生。然而，命运在三年后终于为他揭开了一角神秘的面纱李毅的好友周新在三年的时间里一直辛勤追查凶手的线索，最终成功查出了凶手的姓名。然而，就在他与李毅见面的那一刻，命运却发生了戏剧性的转折。周新竟然被一名神秘的杀手暗杀，生命垂危之际，他将一个盒子交给了李毅。盒子的内容成为了一个谜题的关键，而这个谜题的答案将引爆一场激烈的复仇之战。锦衣卫指挥使纪纲是这次暗杀的主谋，得知李毅拿走了关键证据后，他不仅没有停下追杀的脚步，反而变本加厉。与此同时，锦衣卫的同知曹坚也将周新的死因与李毅联系在一起，将杀妻案的嫌疑推向了李毅。